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闽广两省，又增置庄仓五百余处。郑芝龙只求保存财产禄位，并不想奋力抗清。唐王和大臣的出师抗清之议，都被他阻挠。
九月间，大学士黄道周亲率门生亲故百余人出师北伐，郑芝龙不派兵、不供饷，只有唐王空札数百道，用以招兵筹饷。沿途农民携带锄头、扁担参军，被称为“扁担兵”。出杉关时，已有万余人。到广信以后，获悉徽州失守，分道出兵，伤亡很大。十二月，在婺源被清总兵张天禄俘虏，解送江宁（南京）。洪承畴亲自来见，黄道周大呼道：“洪承畴早在松山战死了，先帝（崇祯）曾哭祭过，哪还能活着！这是无耻小人冒名顶替吧！”他拒绝了清朝的诱降，于次年三月在江宁被杀。
唐王政权由于得到大顺农民军的支持，而展开了抗清的斗争。
一六四五年夏季，李自成牺牲前后，大顺军各部分别向湖北的大江南北集结。李锦屯兵西山（湖北巴东一带），准备大举进攻清军。高一功率领部队由夔府来与李锦合营，攻克荆门、当阳等地。七月，农民军万人围攻荆州。大顺军田见秀、刘芳亮、吴汝义、袁宗第、刘体纯、郝摇旗、张鼐、党守素、蔺养成、王进才、牛万财等部，从四月间即陆续向大江以南转移。李自成牺牲后，他们“结盟同心”，准备与李锦合营。清朝官员报告说，他们在岳州湖上，“又以不薙头为名，号召叛党，聚集亡命”（《明清史料》丙编第六本）。清朝多次招降，都被农民军拒绝。
唐王政权建立后，各部农民军分别与南明湖广总督何腾蛟和巡抚堵胤锡联络，共抗清军。刘体纯、郝摇旗率兵至湘阴，何腾蛟派部将万大鹏单骑前来洽谈。堵胤锡在常德也与李锦、高一功进行联络，愿与农民军“同心协力，以建立功业”。何腾蛟等向唐王报告，唐王大喜，命何腾蛟督师湖广，堵胤锡总制李锦、高一功军。李锦赐名赤心，高一功赐名必正，晋封侯爵，佩龙虎将军印。李自成妻高氏（在高一功军中）封为贞义夫人，李锦部赐名忠贞营。农民军投依南明抗清，不再用大顺国号，但李锦的书疏，犹称李自成为先帝，高氏为太后，以示尊崇。何腾蛟整编李锦、郝摇旗（永忠）、袁宗第、王进才（以上是农民起义军）、黄朝宣、张先壁、刘承胤、董英（何腾蛟旧部）、曹志建（故巡抚刘熙祚旧部）、马进忠、马士秀、王允成、卢鼎（左良玉旧部）等部为十三镇，组成十余万人的强大抗清队伍。
一六四五年冬，南明军向湖北清军发起攻势。明军各部仍驻守自己的防地，何腾蛟率领郝摇旗、王进才留在长沙；堵胤锡驻常德，分治湖南；李锦屯兵公安附近地区，加强对荆州进攻的力量；刘体纯、袁宗第向清军发动新的进攻。他们在江陵以西渡江，攻彝陵，过荆门，进军郧西。沿途人民纷纷响应，声势很大。驻防湖北的清军，惶恐不安，内部动摇。十一月十五日，刘体纯、袁宗第进攻襄阳、承天，攻破城池。次年正月，进攻邓州。二月，清将王斌在房县老寨起兵反清复明。刘体纯、袁宗第率领的农民军，影响遍及南阳、兴安、汉中等地。
清廷在一六四五年十一月，调遣贝勒勒克德浑、固山厄真叶臣，到湖北武昌进攻李锦农民军。李锦部围攻荆州清军达半年之久。一六四六年二月，兵败解围。田见秀、张鼐、李友、吴汝义等在彝陵降清。三月，平西将军何洛会在山阳、商州与农民军两次激战，不能阻止农民军的发展。何腾蛟率郝摇旗、张先壁等进攻岳州、藤溪、湘阴，准备分兵收复武昌和江西的吉安。并请唐王亲自赴赣州，力取江西。
一六四六年六月，鲁王政权败灭。七月，清军博洛部占领金华、衢州，分兵两路进攻福建。这时，郑芝龙已暗中投降清朝，写信密告洪承畴说：“遇官兵撤官兵，遇水师撤水师，倾心贵朝非一日也。”（《小腆纪年》卷十二）清军经仙霞岭、分水关，郑芝龙撤去守兵，清军长驱直入。唐王自延平出发，去赣州督战。八月行至汀州，被清军追及杀死。赣州被攻破，泉州、福州也全被清博洛军占领，郑芝龙率官兵投降。清朝在福建建立军政机构，博洛迫今郑芝龙等携带家口进京，断绝他和福建的联系。
唐王聿键死后，弟聿浮海逃往广州。十一月朔日，原大学士苏观生等拥立聿称帝，年号绍武。十二月十五日，清兵由降将李成楝率领攻陷广州。苏观生自杀，聿被俘，绝食死。称帝仅四十五日。
四川大西张献忠率领大西军数十万人于一六四四年初进入四川夔州，沿江而上，占领万县。由于河水暴涨，在此停留约三个月之久。李自成攻下北京推翻明朝后，张献忠闻讯，即向重庆进军。在涪州击败明驻军曾英部，明四川巡抚陈士奇在重庆四十里外的铜锣峡抵抗。大西军击溃明军，占领重庆。八月，攻占成都，进驻明蜀王府。派遣大西军将领孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇等分取四川州县。十一月十六日，张献忠在成都称皇帝，国号大西，年号大顺，以成都为西京。颁行《通天历》，铸“大顺通宝”钱行用。
大西国设左、右丞相、六部，分理政务，开科取士，委派地方官员。又整顿军兵，编为一百二十营。孙可望为平东将军，领十九营；李定国为安西将军，领十六营；刘文秀为抚南将军，领十五营；艾能奇为定北将军，领二十营。四将军所属兵营是大西军对外作战的主力。四人拜张献忠为义父，均改姓张。张献忠亲自统领老营军兵，称为御营。另设宿卫兵驻防。军兵制定《禁约》，严明军纪，禁止扰害地方。大西国缉拿明宗室和逃匿官员，拘押乡绅大户，追罚饷银。四川各州县地主豪绅或杀害大西官员，或组织武装反扑。大西国严厉镇压了反抗的地主、官员，巩固了对四川的统治。
清朝攻占北京后，即出兵追击李自成军和攻打南京的福王。一六四五年夏，福王政权灭亡。十月，清朝向大西骁骑营禁约碑拓本大西颁诏招抚，说：“张献忠如审识天时，率众来归，自当优加擢叙，世世子孙，永享富贵。”（《清世祖实录》卷二十一）张献忠置之不理。十一月，清廷派何洛会领兵进攻四川。顺治三年（一六四六年）正月，又命肃亲王豪格为靖远大将军，领兵向四川进军。何洛会部中途与归附唐王的农民军作战。豪格军三月到达西安，五月攻占汉中。
大西国面临着清军的严重威胁。九月间，张献忠决策，命四将军各领兵十万人，自成都北上迎敌。十一月，大西叛将刘进忠，自汉中引清兵入四川，偷袭大西军。张献忠在西充凤凰山，突遇敌兵，中箭牺牲。
孙可望等四将军急领兵由顺庆南下，经重庆败明曾英军，斩曾英。渡江南下，至綦江。次年正月，进军遵义。三月，占领贵阳。四将军以孙可望为首，向云南发展。
三、广西、云贵和福建地区的反清斗争
一六四五年夏，李自成被害死，南明福王败亡，清朝赢得了第一个回合的胜利，攻占了陕西和江浙。一六四六年冬，张献忠战死，南明唐王败亡，清朝又赢得了第二个回合的胜利，攻占了四川和福建的部分地区。一六四七年在广西重建的南明桂王政权率领投依南明的原大顺军，向清朝展开了大规模的反攻。
南明的反清斗争一六四六年八月唐王死后，十月，两广总督丁魁楚、广西巡抚瞿式耜以及王化澄、马吉祥、吕大器等人，在肇庆拥立桂王朱由榔监国，一个月后即位称帝，建元永历。清李成栋军在十二月攻入广州，次年正月，李成栋攻占肇庆，向桂林进军。桂王自肇庆逃出，经过桂林，逃到武冈，急调湖南的何腾蛟率乒援救桂林。何腾蛟奉桂王诏，由长沙撤退，领兵至衡州。三月，进攻桂林的李成栋军被瞿式耜打退。清平南大将军孔有德等领兵，由岳州攻克长沙、湘潭，进军衡州。六月，何腾蛟在衡州调遣诸将抵御，只有郝摇旗、王进才率乒赶到，被清兵战败。几个月中，清军攻占了衡州、宝庆、武冈、靖州等广大地区。桂王由武冈逃往柳州、象州，然后返回桂林。十一月，清军进攻全州。何腾蛟重新整顿队伍，统率郝摇旗、焦琏、赵印选、胡一青、卢鼎诸部，连营三百里，分道出击，大败清军。一六四八年二月，清兵攻破全州，三月，向桂林进兵，被何腾蛟、瞿式耜打退。这时，清朝将领孪成栋因不满满洲贵族的凌辱，在广东叛清归降南明。清江西总兵官金声桓也在二月叛清附明。湖南清军兵力空虚。五月，何腾蛟督师收复全州。何腾蛟、堵胤锡随即在湖广境内，对清军发动了进攻。九月，何腾蛟亲自督率张先壁、胡一青、焦琏，收复永州、衡州。王进才收复宝庆。十月，马进忠收复常德。堵胤锡令李锦从夔州东下，在湘潭打败清将线国安，收复湘潭、益阳、湘乡、衡山等县，进围长沙。何腾蛟与堵胤锡等议定，何腾蛟等督率马进忠等攻长沙；堵胤锡带领李锦等攻袁州、吉安，进军江西，声援金声桓抗击清军。十一月，李成栋自广东南雄出兵，攻打赣州。十二月，清大同总兵官姜瓖在大同叛清，宣告归附南明，震动了北方。
一六四七年至一六四八年间，清朝失去了长江以南湖广的广大地区。广东和江西的汉族降将相继反清附明，大同的附明更造成严重的威胁。清朝接连派出满汉将官分领大兵出击。
金声桓在江西反清后，一六四八年三月，清廷即派遣固山厄真谭泰与何洛会领兵向江西进军。五月，攻占九江、饶州。一六四九年初，清军至南昌，金声桓战败，投水自杀。李成栋领兵来援，三月，与清军在信丰相遇，孪成栋败死。江西州县，又都被清军占领。
一六四八年十二月，清廷命阿济格领兵围攻大同姜瓖，不下。一六四九年二月，多尔衮亲自领兵征大同。三月，攻下浑源州，回师。阿济格与尼堪、博洛等继续围攻大同。大同被围困至八月，姜瓖被部下杀害，清军征服山西。
南明进军湖广。一六四八年九月，清廷命济尔哈朗为征远大将军，领兵征湖广，进攻李锦部。次年正月，进攻湘潭。这时，何腾蛟前往李锦的忠贞营，途中被清军俘掳。何腾蛟严厉拒绝济尔哈朗的劝降，被清军处死，南明失何腾蛟，军中无帅了。李锦在茶陵，被清军战败，经衡州、永郴转移到广西。这年秋季，长沙、衡州、辰州、宝庆、靖州、全州等地都被清军占领。十二同，南明焦琏军反攻全州，被清军击败，清军进占道州。
李锦退回广西，屯驻宾州、横州。南明桂王朝廷依靠大顺军的来归，在反清斗争中一度取得胜利。但内部矛盾重重，文官武将互不合作。拥立桂王的明臣与反清归明的李成栋部下相互猜忌，明臣对原大顺军也存有戒心，多方牵制。高一功甚至被迫宣称，要把军兵交兵部。何腾蛟死后，被改编的诸军失去统帅，各自离散。刘体纯、袁宗第、郝摇旗等领兵自宝庆北走常德、澧州，返回荆西。刘芳亮、刘希尧等自宁远北走，军兵在宁远、宜章一带溃散。李锦不久病死。高一功因遭疑忌，在一六五○年从庆远往荆西。途经黔北，遭到保靖土司彭朝柱的袭击，战死。李锦义子李来亨率领军兵到巴东的西山，与郝摇旗、刘体纯等会师。在郧西坚持抗清斗争的王光兴、王光昌等与郝摇旗、李来亨等联合抗清，号称夔东十三家军。桂王政权失何腾蛟，又失大顺诸军，难以自保了。
一六五○年五月，清朝加封辽东降将孔有德为定南王，领兵进攻广西。耿仲明为靖南王，尚可喜为平南王，进攻广东。十一月，耿仲明行至吉安，自杀。同月，尚可喜等攻入广州，孔有德攻入严关。瞿式耜邀明将 赵印选防守桂林，赵印选带兵逃走。清军攻入桂林，瞿式耜与总督张同敞被俘，囚禁四十日后被杀。桂王由肇庆逃往浔州，经南宁，辗转到达广西西部的懒湍，得到贵州大西军的接应。江西、湖南、广东、广西的重要城镇，均被清军占领。
大西在云贵的建设 大西四将军在一六四七年三月占领贵阳，随即移兵进驻云南。
当时，云南阿迷州土司沙定洲起兵反明，攻占省城昆明。明副将龙在田（原石屏土司）败走大理，听说四将军领兵至贵州，便派人请兵入滇。三月，四将军进兵破交水（霑益旧城）、曲靖，沙定洲放弃昆明逃走。四月，四将军占领昆明，分兵两路攻打云南各地。西路兵由孙可望率领，五月攻克大理，七月攻占永昌，护送自昆明逃来永昌的明黔国公沐天波返回省城，声称要“共扶明室，恢复江山”。（《西南纪事》卷十二）东路由李定国率领，攻克南宁（曲靖）、晋宁、通海、河�