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随着教皇国鼎盛期的过去，对于异端的惩罚主要集中在异端神学家及其宗教改革之上。因为随着王权的逐渐崛起，罗马教皇已不得不从世俗政治事务之中退出，转而企图对教徒的灵魂进行全面的控制，以保住天主教教会在这一方面的最大权力。因此，正如教皇国鼎盛期具有代表性的正统神学家托马斯·阿奎那在他的《神学大全》之中所认为的那样：“凡犯有异端罪行的，不仅应该革除教籍，还应处死，从世上清除。伪造钱币是为了维持肉体生命，而异端活动腐蚀、毁灭灵魂，性质比伪造钱币远为严重。世俗君主对伪造钱币犯判处应得的死刑，对异端分子就有充足的理由判处死刑。”
这样的处死异端的逻辑推导来自经院哲学所独具的论辩方法：提出一个命题以后，再分成若干层次，于是就引经据典地进行讨论。在《神学大全》之中，托马斯·阿奎那运用亚里斯多德哲学来进行神学讨论，使神学在中世纪成为包容一切知识的“科学的皇后”。这一神学的意识形态性的无限扩张，适应了罗马教皇全面控制教徒灵魂的现实需要，罗马教皇不仅在其去世半个世纪以后的1323年宣布他为圣徒，并在1327年敕令编纂其著作来作为天主教神学的规范，更在1557年宣布其为“普世教会博士”，从而使之成为天主教正统神学的代表。
从哲学的层面上来对《圣经》之中的基本命题“上帝的存在”进行讨论，托马斯·阿奎那无疑达到了神学的最高水平：从宇宙存在的因果律来看，在事物运动的过程之中，一个事物的运动总是要受到另一个事物的推动，而必定有一个不受其他事物推动的推动者，这就是上帝；由此而推及现象世界，果因相连，必须有一个最初的动力因。这就是上帝；再推及从可能成为必然，以自身存在的必然性而赋予其他事物以必然出现的可能性的，这就是上帝；又推及事物是否真实存在的等级程度，必定有一个最高的真实存在，使一切事物得以真实地存在，这就是上帝。同时，托马斯·阿奎那最后还从宇宙存在的目的论出发，认为一切生命存在都为某一个目标而活着，而指导其达到目标的就是安排世界秩序的最高智慧，这就是上帝。
尽管托马斯·阿奎那运用了哲学阐释的方式来论证神学的基本命题，但是，他仍然承认神学与哲学的的差别：哲学是根据人的理性来认识“理性真理”，因而属于自然神学；而神学则是根据上帝启示来呈现‘启示真理”，因而属于启神学，从而使理性真理从属于的启示真理，自然神学从属于启示神学，也就是哲学从属于神学，因为来自上帝启示的“恩典”并不否认一切为人所能认识的“自然”，恰恰相反，上帝的启示是要成全人的理性，使人因信仰而认识上帝，特别是去认识上帝是作为世界的创造者而存在的，既然上帝能够创造世界，也就能够毁灭世界，被造之物的世界也就不可能是永恒存在的，人必须坚信上帝才能得到永生。
在这里，托马斯·阿奎那在《神学大全》中的哲学论证，实际上是再次论证了他在《反异教大全》之中所进行的有关神学的讨论，而这一讨论是采用教义阐释的方式来进行的。所以，罗素在《西方哲学史》中指出：对于这位天主教哲学家来说，“最重要的著作是《异教徒驳议辑要》，写于公元1259至1264年。这书通过和一个尚未皈依基督的假想读者的辩论来确立其基督教真理；有人推测这位假想的读者，是通常称为被认作精通阿拉伯哲学的那种人。他还写过一部名叫《神学大全》的书，这书的重要性几乎与前书相等，但它却不太叫我们感兴趣，因为它的议论不以基督真理为前提者较少。”
这就是说，《反异教大全》中的大部分内容主要涉及到与异教徒的驳议，具有较为开阔的哲学眼光与思路，其余部分才展开了神学的教义阐释，显示出哲学与神学之间在讨论中的某种分离，因而对于哲学史而言，无疑具有更大的意义。至于《神学大全》，因其主要是对于神学的哲学讨论，在某种意义上是对《反异教大全》的更为神学化的哲学式重复，因而罗素作为哲学家及哲学史家，对于《反异教大全》更感兴趣，也就不足为怪。不过，对于天主教神学来说，《神学大全》则是正统神学的代表之作，因而它的作者被尊为“经院哲学家的最高领袖和导师”。
在《反异教大会》之中，托马斯·阿奎那除了提出人们可以通过理性、启示等途径去认识上帝以外，还特别强调了罗马教皇的至上权，不仅是要以天主教为首来统一基督教，而且要求以天主教的教义阐释来统一对于《圣经》的阐释，因而东正教受到他的严厉谴责。尤其是在“和子句”问题上，他坚持圣灵“发自圣父和圣子”，同时指出基督耶稣虽然由圣灵受胎，但不能因此而认为基督耶稣就是圣灵的儿子，从道成肉身的教义来看，基督耶稣只能是上帝的儿子，由圣灵受胎不过是上帝亲临人世的一种方式，因而圣父与圣子不可分离，在“三位一体”的立场上来看，圣灵将出自圣父和圣子也就顺理成章。
可以说，托马斯·阿奎那更主要地是一个神学家，而不是一个哲学家，尽管他将神学阐释上升到了哲学的层面上，正如罗素所说：“阿奎那没有什么真正的哲学精神。他不像柏拉图笔下的苏格拉底样，始终不懈地追逐着议论。他并不是在探究那些事先不能预知结论的问题。他在还没开始哲学思索以前，早已知道了这个真理，也就是天主教信仰中所公布的真理。若是他能够为这一信仰的某些部分找到明显的合理的论证，那就更好，设若找不到，他只有求助于启示。给预先得出的结论去找论据，不是哲学，而是一种诡辩。”
由此可见，是探究未知的真理，还是证明既存的结论，这就是神学与哲学之间的最大差异，因而在神学家对于《圣经》的文本阐释之中，一方面是通过教义阐释，在对各项基本教义进行理论性阐释的基础上，形成了具有体系性的教义神学，这是基督教神学的主体，出现了天主教、东正教、新教等不同教派的系统神学；另一方面是通过哲学阐释，在对宗教信仰进行抽象而繁琐的辩证性阐释的基础上，形成了具有正统性的经院哲学，这是天主教神学的主导，出现了阶段性的发展及流派。
中世纪的天主教神学家，在通过哲学阐释而建立正统神学的同时，也通过教义阐释促成神学异端的出现，在与正统神学相抗衡之中，虽然遭到异端裁判所的残酷镇压，但是，却为宗教改革乃至新教的形成，提供了必需的思想动力与思想资源，因而神学异端实际上已经成为基督教发展的内在驱力。值得注意的是，在哲学阐释与教义阐释之间，并非是对立的，至少在阐释方式上，哲学阐释所具有的理性化的逻辑推导形式，将有助于教义阐释的多层化，促进对于教义本质进行把握；而教义阐释所具有的文本化的原初意义追寻，将有利于哲学阐释的具体化，达到对于信仰的本体认识。
正是因为如此，可以说在正统神学与神学异端之间是相反相成的，而在哲学阐释与教义阐释之间则是相辅相成的，它们共同推进了神学的发展。所以，从这一意义上看，尽管异端裁判所在西欧各国普遍存在着，但是，神学异端的出现却难以避免，特别是当这样的神学异端适应了教权逐渐衰落而王权逐渐上升的现实政治需要的时候，神学异端在遭到罗马教皇的异端裁决之时，往往会得到王权的某种保护，尤其是在王权较为强大的情况下，罗马教皇的异端裁判不是难以奏效，就是成为国王镇压反叛的政治手段，进而宗教改革运动的冲击，更是使异端裁判所形同虚设。
被视为宗教改革先驱的的英格兰神学家威克里夫，先后担任牛津大学神学教授、国王侍从神甫，在1474年，被国王任命为地区主教和皇家神学顾问，代表英格兰国王出使法国进行停战谈判，然后到阿维尼翁与教皇谈判，拒绝教皇在英格兰有圣职任兔权，否认英格兰是教皇的仆从国，结果未能达成任何谈判协议。1476年，威克里夫在牛津大学发表有关“平民主权”的讲演，提出上帝是最大的君主，一切民政与属灵的职位均由上帝派定，均当隶属于上帝，其他人只是受主所托，并不具有主权，进而强调上帝派政府管理俗事，就如同派教会管理属灵事务一样。与此同时，威克里夫支持国王的叔父发动的没收教会财产的运动，支持国会公开谴责教皇与教廷。
1377年，威克里夫指出只有《圣经》才是教会的法律，全体信徒才是教会的中心，只有基督才是教会元首，如果教皇一意攫取世俗权力与财富，这样的教皇就是“敌基督”。于是，教皇一连发出5个通谕进行谴责，在国王与贵族的保护下，威克里夫仍然在牛津大学任教。1381年，由于英格兰爆发的农民起义与威克里夫的思想影响有关，国王只好同意天主教教会对于威克里夫是异端的说法，从1382年起让他幽居。不过，威克里夫在这一被迫幽居期间，组织学者将《圣经》由拉丁语翻译成英语，使《圣经》的思想在英格兰迅速传播开来。
威克里夫坚持对《圣经》文本进行教义阐释，强调《圣经》是信仰的根据与基础，提倡《圣经》的民族语言译本，对宗教改革的兴起起到了极大的促动作用，被后世称作“宗教改革运动的启明星”。正是在这颗启明星的照耀之下，捷克的胡斯主张用捷克语布道，要求恢复教会的纯洁性，认为教会的元首不是教皇而是基督，强调教会的法律是《圣经·新约》。由于胡斯在1402年起，先后担任过布拉格伯利恒教堂神甫、王后解罪神甫、布拉格大学校长，自然地成为主张宗教改革的中心人物，形成了胡斯派，于是在1410年被布拉格大主教革除教籍。
天主教教会的这一行径激怒了布拉格的大学生与市民，他们涌上街头示威游行表示抗议，而胡斯也受到国王的保护，继续宣传威克里夫的思想。1412年，教皇为了筹集战争费用，派人来捷克推销赎罪券，并宣布凡是参加圣战者，可以免费得到赎罪券，以便收罗炮灰，结果遭到了胡斯的猛烈抨击，指出教皇的作法是魔鬼行径，这样行使权力已经证明教皇是不折不扣的“敌基督”，因为教皇无权动用武力，金钱更不能代人赎罪，人的得救应该由上帝来决定，赎罪券于人无益。在胡斯的影响之下，布拉格的群众举行反教皇大示威，烧毁教皇通谕，反对销售赎罪券。与此同时，教皇又宣布开除胡斯教籍。这时候，国王感到再这样下去已可能威胁到自己的统治，于是命令胡斯离开布拉格。
胡斯在退隐乡村期间，花了两年的时间将《圣经》翻译成捷克语，并完成了与威克里夫的《三人对话录》观点相似的著作《教会论》。1414年，重新统一天主教教会的康斯坦茨会议召开，传令胡斯到会，由国王保证胡斯的安全，而胡斯为了申述自己的神学主张，决定出席会议。可是，当胡斯一到康斯坦茨，就被教皇抓进修道院的暗牢里。这次会议确认威克里夫、胡斯等人为异端，判定对威克里夫焚尸扬灰，胡斯及其门人则被处以火刑。1415年，由于胡斯坚决地拒绝了所谓的悔罪，宣告“我没有必要忏侮，我没有犯致死的罪”，并号召人们坚守自己的信仰，因而在烈火中慷慨就义。胡斯的殉难，激发了一场争取圣事改革与民族独立的“胡斯战争”，成为宗教改革运动的先兆。
在宗教改革运动由先兆成为现实之初，神学异端的历史仿佛在重演：1512年，24岁的神甫路德获得了神学博士学位，不过，他越来越感觉到按照天主教教会规定的方式修道，自己是可不能通过走上“蒙神赦罪而得救”的道路，以最终解除自己“心灵之痛苦”的，甚至经院哲学也只能将自己的心灵引入死胡同。于是，如何才能得到拯救成为路德萦绕于心的问题，最后形成了所谓因信称义的神学命题——灵魂得到拯救的人在上帝面前被称为义，因而不在于本人的善行所积下的的功德，而在于上帝的恩典和人对上帝的虔诚信仰。
这一因信称义的神学命题，与正统神学对于称义的解释之间出现了明显的差异，因为按照正统神学的说法，称义就是人性的一种真正改变，是由于分享了神的义，因而“从罪人变为义人”是一个行善功的过